Colitis Ulcerosa

Definition: Colitis ulcerosa (blødende tyktarmsbetændelse) hører til gruppen af kronisk inflammatoriske tarmsygdomme (på engelsk inflammatory bowel diseases, IBD). Sygdommen blev første gang karakteriseret i 1875 af Wilks og Moxon, men allerede før år nul var kronisk blødende diaré beskrevet af bl.a. Hippocrates 1. I sygdomsprocessen indgår en uhensigtsmæssig aktivitet af kroppens immunforsvar. Colitis ulcerosa kan debutere i alle aldre, men opstår hyppigst i 15-25 års alderen. I gennem de sidste årtier er der registreret en stigende forekomst, hvis årsag er ukendt. Colitis ulcerosa inddrager altid endetarmen og strækker sig en varierende længde op i tyktarmen. Sygdommen kan involvere hele tyktarmen, men aldrig tyndtarmen. Betændelsesreaktionen er lokaliseret til slimhindens øverste lag og danner overfladiske og blødende sår. Personer med colitis ulcerosa oplever blodige diaréer og i svære tilfælde mavesmerter, vægttab og feber. Sygdommen behandles medicinsk, men i svære tilfælde, og hos personer med vedvarende aktivitet, kan operation være den bedste behandling. Modsat Crohns sygdom anses coliltis ulcerosa for helbredt efter operation. Sygdomsforløbet er vekslende med en tendens til recidiv efter symptomlindring er opnået under medicinsk behandling.

Forekomst

I forskellige undersøgelser har man konstateret en stigning i forekomsten af såvel colitis ulcerosa som Crohns sygdom, dog således at incidensen af Crohns sygdom er steget mest [2]. Colitis ulcerosa er stadig den hyppigste af de inflammatoriske tarmsygdommen, men forskellen er mindre i dag end midt i forrige århundrede. I en dansk undersøgelse konstaterede man en fordobling i forekomsten af colitis ulcerosa fra 1978 til 2002 [3]. Man fandt en incidens på 17/100.000/år og en prævalens på 294/100.000, hvilket betyder, at ca. 850 personer diagnosticeres per år, og ca. 15.000 personer i Danmark lider af colitis ulcerosa. Der er tale om en "sand stigning" og ikke blot, at flere personer henvises til undersøgelse for sygdommen [4]. Colitis ulcerosa er lige hyppig hos mænd og kvinder med højest incidens i 15-25 års alderen. Sygdommen kan opstå i alle aldersgrupper, men er sjældnere hos børn, hvor incidensen er mindre end 5/100.000/år [4].

Colitis ulcerosa er ikke lige hyppigt forekommende i forskellige dele af verden. Sygdommen er hyppigst i Nordamerika og Europa, og inden for Europa er forekomsten højest i de nordlige lande. Sygdommen er hyppig hos jøder og sjælden hos asiatere og afrikanere. Ukendte faktorer i den vestlige levevis og en genetisk følsomhed menes at være årsagen til, at colitis ulcerosa forekommer hyppigere i vores del af verden [5].

Hvorfor opstår Colitis Ulcerosa?

årsagen til colitis ulcerosa er multifaktoriel. Sygdommen opstår hos personer med en medfødt genetisk disposition til sygdommen. Disse personer er særligt følsomme for, at miljøfaktorer kan udløse en uhensigtsmæssig aktivitet af immunforsvaret. Men den præcise mekanisme hvorved sygdommen opstår, er fortsat ukendt [6], [7].

Genetiske faktorer
En familiehistorie med inflammatorisk tarmsygdom er generelt hyppigere hos personer med Crohns sygdom end colitis ulcerosa, men begge sygdomme optræder hyppigere i familier sammenlignet med befolkningen generelt. Søskende til en person med colitis ulcerosa har en 10-20 gange større risiko for selv at få sygdommen [5]. Studier af en- og tveæggede tvillinger bekræfter, at den genetiske sammensætning øger risikoen for at få colitis ulcerosa. Hos enæggede tvillinger] ses en konkordansrate på 14-19% i modsætning til 0-5% for tveæggede tvillinger. Gensammensætningen er ens hos enæggede tvillinger, men forskellig hos tveæggede. Det er altså et stærkt bevis for, at en bestemt gensammensætning har en væsentlig betydning for, at man udvikler colitis ulcerosa. Men konkordansen for enæggede tvillinger er langt fra 100%, hvilket afspejler, at andre faktorer har betydning for, at man udvikler sygdommen [5].

De senere års forskning har givet indblik i de inflammatoriske tarmsygdommes komplekse og polygene natur. Forekomsten af colitis ulcerosa er knyttet til de såkaldte HLA klasse-II molekyler. Dette er proteiner, der sidder på overfladen af antigenpræsenterende celler og indgår i reguleringen af immunforsvarets aktivitet. De antigenpræsenterende celler æder fremmede mikroorganismer, hvorefter molekyler fra mikroorganismen præsenterer på celleoverfladen. Ved at binde til HLA klasse-II molekyler kan T-lymfocytterne registrere fremmede mikroorganismer og herigennem kontrollere immunforsvarets reaktion. HLA-genernes kode varierer mellem personer. Typerne HLA-DR2, HLA-DRB1*1502, HLA-DR9 og HLA-DRB*0103 ses hyppigere ved colitis ulcerosa, og sidstnævnte type er forbundet med en større risiko for involvering af hele tyktarmen (pancolitis) samt risiko for operation. Tilsvarende er HLA-B27 forbundet med en øget risiko for at udvikle gigtsygdom i rygsøjlen sekundært til tarmbetændelsen. De præcise mekanismer der ligger til grund for, at nogle HLA-molekyler er forbundet med colitis ulcerosa, er ukendte [9].

Også andre gener er knyttet til forekomsten af colitis ulcerosa. Heraf kan nævnes ændringer i genet, der koder for IL-23. Dette er et signalmolekyle der indgår i immunforsvarets regulering. Fremtidige undersøgelser skal vise om en medicinsk blokering af IL-23 kan bedre symptomerne hos personer med inflammatoriske tarmsygdomme [5], [20].

Immunsystemet
De senere års forskning har medført beviser for, at de inflammatoriske tarmsygdomme opstår i et uhensigtsmæssigt samspil mellem tarmens bakterieflora og kroppens immunforsvar. Immunforsvarets funktion er bl.a. at beskytte kroppen imod indtrængende virus, bakterier og andre mikroorganismer. Men ved de inflammatoriske tarmsygdomme er immunforsvaret overaktivt uden det skyldes en egentlig infektion. Aktiviteten danner en skadelig betændelsesreaktion, som får tarmen til at hæve, blive rød og danne sår. Dette er årsagen til de symptomer, man oplever ved colitis ulcerosa og Crohns sygdom.

Tarmen danner en barriere til omverdenen, hvorfor slimhinden er rig på immunceller, der skal forhindre mikroorganismers indtrængen. På tarmens overflade lever millioner af bakterier, som udgør tarmens normale bakterieflora. Det er på denne grænseflade at mekanismerne bag inflammatorisk tarmsygdom udspiller sig. Hos personer med en særligt genetisk følsomhed er bakterierne formodentligt i stand til at udløse en mere vedvarende aktivering af immunforsvaret. årsagerne hertil er ikke endeligt klarlagt, men fire forskellige mekanismer kan indgå i et komplekst samspil:

1. Betændelsesreaktionen udløses af en udefra kommende skadelig bakterie. Trods talrige undersøgelser har det dog ikke været muligt at konstatere en sådan sygdomsudløsende bakterie.

2. En anden sammensætning af den normale bakterieflora bidrager til sygdomsprocessen. Floraens sammensætning kan ændres således, at den indeholder flere bakterier, der er i stand til at trænge ind i slimhinden, eller som producerer substanser, der udløser en immunreaktion.

3. Genetiske faktorer hos den enkelte person medfører at slimhinden er lettere gennemtrængelig for bakterier. årsagerne hertil kan være, at det lokale immunforsvar reagerer utilstrækkeligt på indtrængende bakterier, og at slimhinden indeholder en nedsat mængde bakteriedræbende molekyler (antistoffer m.fl.). Dette udløser først en utilstrækkelig men efterfølgende en uhensigtsmæssig kraftig reaktion, hvor immunceller vandrer fra blodet ud i tarmslimhinden og skaber en kronisk betændelsesreaktion.

4. Genetiske faktorer medfører, at immunforsvaret reagerer korrekt, men for kraftigt på indtrængende bakterier, og dermed danner en skadelig betændelsesreaktion [8].

Bakteriefloraen
Det nyfødte barns mave-tarmkanal er fri for bakterier, og den normale bakterieflora etableres i de første levemåneder. Hele mave-tarmkanalen indeholder bakterier, men koncentrationen er højest i tyktarmen, hvor indholdet er større end noget andet sted i kroppen. I afføringen er der således ca. 100.000.000.000 bakterier per gram. Den normale bakterieflora har mange vigtige funktioner; heriblandt produktion af vitaminer, nedbrydning af kræftfremkaldende stoffer og omsætning af ikke-fordøjelige kulhydrater. I den sidstnævnte proces dannes fedtstoffer, der tjener som næringsstof for tarmslimhinden [11].

Som anført i ovenstående er der beviser for, at bakteriefloraens sammensætning og øget gennemtrængelighed af slimhinden spiller en rolle i sygdomsmekanismerne ved inflammatorisk tarmsygdom. Derfor har man i videnskabelige undersøgelser forsøgt at påvirke sygdomsprocessen ved at introducere uskadelige bakterier til tarmen. Disse probiotika indeholder en specifik sammensætning af ikke sygdomsfremkaldende bakterier; bl.a. mælkesyrebakterier, der findes naturligt i visse mælkeprodukter. I en række undersøgelser har man undersøgt effekten af probiotika på evnen til at holde personer med colitis ulcerosa symptomfri eller bedre symptomerne ved aktiv sygdom. Resultaterne er lovende, men der er behov for flere velgennemførte videnskabelige undersøgelser, der belyser om probiotika er gavnlige for personer med colitis ulcerose 11.

Miljøfaktorer
Forekomsten af colitis ulcerosa har været stigende igennem et halvt århundrede. årsagen hertil er ukendt, men i og med at den genetiske sammensætning i befolkningen ikke ændres væsentligt over så kort tid, antages stigningen at afspejle nytilkomne miljøfaktorer og ændringer i den vestlige levevis [6].

Sammenhængen mellem tobaksrygning og inflammatorisk tarmsygdom er veldokumenteret. Mens tobaksrygning øger risikoen for Crohns sygdom er der en omvendt sammenhæng mellem colitis ulcerosa og rygning. Således er debut af colitis ulcerosa associeret til ophør med tobaksrygning, og sygdommen optræder hyppigere hos ikke-rygere. I en svensk-dansk undersøgelse af tvillinger fandt man en reduktion af risikoen for colitis ulcerosa med en faktor 0,2-0,4 hos tvillinger der røg i forhold til tvillinger der ikke røg. årsagen til at rygning har en beskyttende virkning ved colitis ulcerosa er ukendt [5], [7], [10].

I mange år har man mistænkt, at stoffer i vores føde kan påvirke sygdomsaktiviteten. Det er nærliggende at tro, at fødens indhold af forskellige næringsstoffer kan påvirke bakteriefloraen og derigennem betændelsesreaktionen. Imidlertid mangler der velgennemførte videnskabelige undersøgelser, der belyser om specifikke diæter er gavnlige for personer med colitis ulcerosa. Enkelte undersøgelser peger på, at personer med inflammatoriske tarmsygdomme har et højere indtag af sukrose og raffinerede kulhydrater. Andre undersøgelser har vist en negativ virkning af høj fedtindtagelse. En diæt med lav fedtindtagelse og indhold af overvejende kort- og mellemkæde fedtsyrer samt flerumættede fedtsyrer (omega-3 i bl.a. fisk og fiskeolie) kan reducere sygdomsaktiviteten ved inflammatorisk tarmsygdom [7], [10].

Klassifikation

Ved colitis ulcerosa inddrager betændelsesreaktion altid endetarmen og strækker sig en varierende længde op i tyktarmen. Hos nogle involverer sygdommen hele tyktarmen, men modsat Crohns sygdom er tyndtarmen aldrig angrebet. I Montreal klassifikationen fra 2005 inddeles colitis ulcerosa efter sygdommens udbredning og sværhedsgrad. Klassifikationen er betydningsfuld for valg af medicinsk behandling samt sygdommens forløb (forbrug af medicin, behov for indlæggelser og valg af kirurgisk behandling) [12]. Eksempelvis kan colitis ulcerosa begrænset til den nedre del af tyktarmen og endetarmen behandles med lokalt virkende medicin, hvorimod der ved involvering af hele tyktarmen er behov tabletbehandling. Endvidere er der større risiko for kirurgisk behandling hos personer, hvor hele tyktarmen er involveret i sygdomsprocessen [13], [14].

Sygdomsudbredningen på diagnosetidspunktet varierer i forskellige undersøgelser. I en undersøgelse fra Nordjylland konstaterede man proctitis hos 51%, venstresidig colitis ulcerosa hos 28% og pancolitis hos 21% [3]. I en undersøgelse fra København fandt man tilsvarende værdier på hhv. 31%, 42% og 27% [2]. For praktiske formål fordeler colitis ulcerosa sig med en tredjedel til hver af kategorierne proctitis, venstresidig colitis ulcerosa og pancolitis.

Ulemper ved en sådan klassifikation er at sygdommens udbredning langt fra er stationær. Inden for en 10-årig periode ser man således progression af sygdommens udbredningen hos ca. 50% af personer med proctitis og regression hos op til 70% med mere udbredt sygdom [12].

Symptomer

Colitis ulcerosa kan opfattes som en autoimmun systemsygdom, som primært manifesterer sig som en kronisk tarmsygdom. Der er fortrinsvist symptomer fra tarmen (intestinal sygdom), men andre organsystemer kan samtidigt være involveret i sygdomsprocessen (ekstraintestinal sygdom) [15]. Det hyppigste symptom er blodige diaréer eller afgang af blodigt slim fra endetarmen. I lette tilfælde og hos personerne med proctitis begrænser symptomerne sig ofte til dette, om end symptomerne kan variere i intensitet og afløses af perioder med symptomfrihed. Der er ingen mavesmerter eller almensymptomer. Ved mere udtalt sygdom optræder flere blodige diaréer samt tilfælde af pludseligt indsættende og smertefuld afføringstrang, hvor der kun afgår lidt blodigt eller betændt slim (pus). Ofte er der samtidigt murrende mavesmerter. I svære tilfælde ses mange blodige diaréer, mavesmerter og almensymptomer i form af træthed, feber og vægttab og ofte konstateres lav blodprocent. Ved lægeundersøgelse er der ømhed i maven, oftest i venstre nedre del, og endetarmen er øm ved eksploration med en finger [16].

Ekstraintestinale symptomer
Involvering af organer uden for tarmen optræder hos 10-25%. Hyppigst er ledsymptomer (10-20%) i form af ledsmerter eller ledhævelse. årsagen er en betændelsesproces i leddets slimhinde. Få procent oplever rygsmerter fordi betændelsesprocessen påvirker rygsøjlens led. I huden kan ses sårdannelse eller knuderosen, der viser sig som ømme, varme og røde knuder på forsiden af skinnebenene. Endvidere kan der opstå øjenbetændelse og mundbetændelse. Sjældent er colitis ulcerosa forbundet med en betændelsesreaktion i galdevejene. Typisk svinger de ekstraintestinale symptomer med sygdommens sværhedsgrad, og de fleste af symptomerne bedres efter medicinsk eller kirurgisk behandling [15], [16].

Hvordan stilles diagnosen?

Colitis ulcerosa er oftest lettere at diagnosticere end Crohns sygdom, da endetarmen altid er involveret i sygdomsprocessen og sygdommen alene er lokaliseret i tyktarmen. Således er den syge del af tarmkanalen let tilgængelig for diagnostiske undersøgelser. Alligevel går der ofte lang tid fra symptomerne debuterer til diagnosen er stillet. I en dansk opgørelse fandt man, at colitis ulcerosa gennemsnitligt blev diagnosticeret 4,5 måneder efter symptomdebut [4].

Colitis ulcerosa er oftest lettere at diagnosticere end Crohns sygdom, da endetarmen altid er involveret i sygdomsprocessen og sygdommen alene er lokaliseret i tyktarmen. Således er den syge del af tarmkanalen let tilgængelig for diagnostiske undersøgelser. Alligevel går der ofte lang tid fra symptomerne debuterer til diagnosen er stillet. I en dansk opgørelse fandt man, at colitis ulcerosa gennemsnitligt blev diagnosticeret 4,5 måneder efter symptomdebut 4.

Colitis ulcerosa er en syndromdiagnose, der beror på en sum af symptomer og fund ved kikkertundersøgelse, vævsprøver og røntgenundersøgelse. Diagnosen stilles ved konstatering af mindst tre af følgende:

1. Diaré og/eller blod og pus i afføringen gennem mere end én uge eller ved gentagne episoder.

2. Typiske fund ved kikkertundersøgelse af endetarmen.

3. Typiske fund ved mikroskopi af vævsprøver.

4. Typiske fund ved kikkertundersøgelse og/eller røntgenundersøgelse af tyktarmen [16].

Undersøgelser fra Skandinavien har vist at 5-20% af personer med inflammatorisk tarmsygdom lokaliseret i tyktarmen ikke med sikkerhed kan klassificeres som enten colitis ulcerosa eller Crohns sygdom. I disse tilfælde benævnes sygdommen "indeterminate colitis" (tyktarmsbetændelse af ubestemt type). Med tiden lykkes det at stille en præcis diagnose hos 50-80% af personer med indeterminate colitis [21], [22].

Kikkertundersøgelse
Kikkertundersøgelse af den nedre del af tyktarmen (sigmoideoskopi) er en vigtig undersøgelse, når der er mistanke om colitis ulcerosa. Undersøgelsen foretages med en fleksibel kikkert, hvori et videokamera er indbygget i spidsen. Kikkerten indeholder en lyskilde og en skyllemekanisme, hvormed spidsen kan holdes ren. Der kan indblæses luft, og med en lille tang tages vævsprøver til nærmere undersøgelse. Dagen før undersøgelsen indtages et afføringsmiddel, som sikrer, at tarmen er tømt for indhold. Hos nogle personer vil der være behov for at undersøge hele tyktarmen ved koloskopi. Undersøgelsen foregår på samme måde, men oftest gives smertestillende og/eller beroligende medicin.

Ved kikkertundersøgelse finder man forandringer i endetarmen og en varierende længde op i tyktarmen. I lette tilfælde er slimhinden rød, hævet og blødende ved berøring. I sværere tilfælde ses sårdannelse, og slimhinden er belagt med slim, pus og blod. Tarmindholdet er ofte blodigt. I perioder uden aktivitet kan slimhinden være normal eller bleg, og undertiden ses ar og pseudopolypper efter tidligere betændelsesreaktion. Pseudopolypper er områder af normal eller hævet slimhinde, der skyder sig ud fra overfladen pga. arvævsdannelse og skrumpning af den omkringliggende slimhinde. Der er således ikke tale om polypper i vanlig forstand [16], [17].

Mikroskopi af vævsprøver
Vævsprøver taget ved kikkertundersøgelsen sendes til nærmere undersøgelse. Prøverne lægges i en speciel væske (fiksering), og sendes til patologisk afdeling. Efter frysning, udskæring i tynde snit og farvning kan vævsprøverne undersøges under mikroskopet. Typiske fund ved colitis ulcerosa er en kronisk betændelsesreaktion, der begrænser sig til slimhindens øverste lag. I slimhindens fordybninger (krypter) ses talrige betændelsesceller af typen granulocytter. De samler sig til små bylder øverst i slimhinden (mikroabscesser), og giver anledning til pus i afføringen. I mere udtalte tilfælde ses sår og blødninger i slimhinden. Den kroniske betændelsesreaktion er ensartet lokaliseret i endetarmen og et varierende stykke op i tyktarmen svarende til forandringerne set ved kikkertundersøgelsen [17], [18]. I mange tilfælde kan vævsprøverne ikke skelne sikkert mellem colitis ulcerosa og Crohns sygdom, og resultatet skal vurderes sammen med symptomer og fund ved andre undersøgelser for at opnå den korrekte diagnose.

Andre prøver
Ingen blodprøve er specifik for colitis ulcerosa, men ofte anvendes markører i blodet til at understøtte mistanken om inflammatorisk tarmsygdom, og blodprøver anvendes tillige i vurderingen af sygdommens aktivitet. Ved betydelig betændelsesreaktion i tarmen stiger niveauet af akut-fase-reaktanterne C-reaktivt protein (CRP) og orosomucoid. Tilsvarende kan man se en stigning i blodets indhold af hvide blodceller (leukocytter) og blodplader (trombocytter). Tab af blod fra tarmslimhinden medfører hyppigt blodmangel og lave jerndepoter [17]. Den hyppigst anvendte markør for betændelsesreaktion er CRP. Imidlertid kan CRP være normal hos personer med colitis ulcerosa, eksempelvis ved mild sygdom eller sygdom udelukkende i endetarmen. Derfor kan diagnosen ikke be- eller afkræftes ved en blodprøve alene. Ved svær opblussen af colitis ulcerosa er en høj CRP forbundet med en større risiko for operation [23].

En lang række bakterier, virus og andre mikroorganismer giver anledning til diaré, hvorfor det ved mistanke om colitis ulcerosa er det vigtigt at udelukke tarminfektion. Tilsvarende gør sig gældende ved symptomforværring af kendt colitis ulcerosa. Der vil ofte være behov for at indsende afføringsprøver til analyse for bakterier [17].

Nogle steder anvendes en ny metode til konstatering af betændelse i tarmslimhinden. Calprotectin er et protein, der findes i kroppens immunceller af typen granulocytter. Disse findes i øget mængde i tarmslimhinden ved colitis ulcerosa. Ved betændelsesreaktionen udskilles calprotectin i afføringen, hvor det kan måles i en afføringsprøve. Niveauet af Calprotectin i afføringen er forhøjet ved både colitis ulcerosa og Crohns sygdom, men prøven er ikke specifik for disse sygdomme. Således kan der også ses forhøjede værdier ved tarminfektioner, andre tarmbetændelser, kræftsygdom, forekomst af polypper i tarmen eller ved indtagelse af gigtmedicin (NSAID) [19].

Sygdommens aktivitet

Til bedømmelse af sygdommens aktivitet er der udviklet talrige scoringssystemer baseret på symptomer, blodprøver og/eller fund ved kikkertundersøgelse. En nylig opgørelse beskriver 22 forskellige metoder til vurdering af sværhedsgraden af colitis ulcerosa [24]. Scoringssystemerne anvendes sjældent i den daglige håndtering af colitis ulcerosa, og anvendelsen finder primært sted i den medicinske forskning, hvor der er behov for at objektivisere sygdommens sværhedsgrad. I den daglige konsultation af personer med colitis ulcerosa anvendes symptomernes sværhedsgrad, blodprøver og eventuelt kikkertundersøgelse. En stigning af CRP og orosomucoid er udtryk for tilstedeværelse af betydelig betændelsesreaktion i tarmslimhinden. Hvis der er tvivl om sygdomsaktiviteten eller sygdommens sværhedsgrad og udbredning skal fastlægges mere præcist udføres kikkertundersøgelse af tyktarmen (sigmoideoskopi). Når sygdommen er i ro, er tarmslimhinden normal, og ved aktivitet ses tiltagende rødme, sårdannelse og blødning. En vurdering af sygdomsaktiviteten danner baggrund for opstart eller skift af den medicinske behandling.

Medicinsk behandling

Behandlingen af colitis ulcerosa er primært medicinsk, og hensigten er at dæmpe immunforsvarets aktivitet i tarmslimhinden. Forudsætningen for valg af medicinsk behandling er en vurdering af sygdommens sværhedsgrad og udbredning (jf. sygdommes aktivitet og klassifikation) [25].

Generelle behandlingsprincipper:
Sygdom lokaliseret til endetarmen (proctitis) kan behandles med stikpiller, hvorved der opnås høj koncentration af det aktive indholdsstof i den syge tarmslimhinde. Sygdom lokaliseret i venstre side af tyktarmen kan behandles lokalt med klysma, mens sygdom lokaliseret til højre side af tyktarmen (pancolitis) kræver tabletbehandling [25].

I nedenstående er beskrives først de medicinske præparater, der anvendes til behandling af colitis ulcerosa. Efterfølgende beskrives behandlingen af hhv. let venstresidig colitis ulcerosa, pancolitis og svær colitis ulcerosa.

Medicinsk præparater
5-aminosalicylsyre-præparater (5-ASA)

Eks.: Sulfasalazin, mesalazin. Præparaterne dæmper betændelsesreaktionen i tarmslimhinden, men den præcise virkningsmekanisme er fortsat uklar [26]. 5-ASA kan anvendes til behandling af såvel aktiv sygdom som aktivitetsforebyggende behandling efter sygdommen er bragt i ro. Medicinen indtages som tabletter eller lokalt som stikpiller eller klysma. De hyppigste bivirkninger er feber, kvalme, opkastning, mavesmerter, diarré, hovedpine og hududslæt, der forekommer hos en til ti procent og forsvinder efter ophør med behandlingen. Lokalbehandling med stikpiller medfører kun sjældent bivirkninger.

Binyrebarkhormon
Binyrebarkhormoner anvendes til behandling af aktiv colitis ulcerosa, men har ingen plads i den forebyggende behandling. Prednisolon er et systemisk virkende binyrebarkhormon, der effektivt hæmmer immunforsvarets aktivitet ved at blokere for dannelsen af en række signalstoffer i betændelsesprocessen. Næsten hele den indtagne dosis optages fra tarmen, hvilket giver anledning til medicinens andre effekter (bivirkninger) [27]. Prednisolon er virksomt til behandling af colitis ulcerosa og anvendes ved moderat til svær aktiv sygdom. Medicinen indtages som tabletter eller ved indsprøjtning i blodet. De hyppigste korttids-bivirkninger er uro, rødmen, svedtendens, stigende blodsukre, øget appetit, ændret fedtfordeling og afkalkning af knoglerne. Hos personer med nedsat hjertesygdom ses svækkelse af pumpefunktionen. Bivirkningerne aftager efter behandlingsophør.

Andre immunsupprimerende præparater
Azathioprin og 6-mercaptopurin dæmper betændelsesprocessen ved at hæmme T-lymfocytternes deling og modning. Begge medikamenter er effektive som anfaldsforebyggende behandling hos personer med hyppig forværring af deres sygdom, og kan herved reducere behovet for binyrebarkhormon. Ligeledes er behandlingen virksom hos personer, som ikke kan udtrappes af behandlingen med binyrebarkhormon uden at få tilbagefald af symptomerne. På grund af bivirkninger må ca. 9% ophøre med behandlingen. Nogle bivirkninger er afhængige af dosis mens andre er uafhængige af dosis og skyldes intolerance over for det aktive indholdsstof [25], [28].

Ciclosporin: er et potent immundæmpende medikament der virker ved at hæmme T-lymfocytternes aktivitet. Det primære anvendelsesområde er immundæmpning efter organtransplantation, men medikamentet finder stigende anvendelse ved andre immunologiske sygdomme. Det anvendes i udvalgte tilfælde til behandling af svær colitis ulcerosa [25], [29].

Antibiotika
Metronidazol og ciprofloxacin er antibiotika med virkning på tarmens bakterier. Medikamenterne påvirker ikke selvstændigt sygdomsforløbet, og anvendes kun såfremt infektion med bakterier er en del af sygdomsprocessen [25].

Biologisk behandling
Eks.: Infliximab. Gennem komplekse og endnu ikke fuldt afklarede mekanismer hæmmer de nye biologiske lægemidler betændelsesreaktionen ved colitis ulcerosa. Tilsvarende dæmpes betændelsesprocessen ved en række andre autoimmune sygdomme, eksempelvis Crohns sygdom, leddegigt, psoriasis, psoriasis gigt og Bechterews sygdom. Medikamenterne består af hele eller dele af antistoffer rettet mod signalmolekylet TNF-alfa (tumor nekrosis faktor alfa). Ved blokering af signalmolekylet bremses T-lymfocytternes deling og aktivitet, og sygdomsaktiviteten reduceres. Biologiske lægemidler må ikke anvendes hos personer med hjertesvigt. Ligeledes skal behandling undlades ved infektion på behandlingstidspunktet, idet hæmningen af immunforsvaret kan forværre infektionen. Forud for opstart af behandlingen skal man undersøges for tidligere tuberkulose. Generelt anses de biologiske lægemidler for sikre, men langtidsvirkningerne af behandlingen er endnu utilstrækkeligt belyst [30], [31].

Let til moderat venstresidig colitis ulcerosa
Sygdom lokaliseret i nedre del af tyktarmen (distal colitis ulcerosa og hæmorrhagisk proctitis) kan behandles lokalt med lægemidler indført i endetarmen og/eller med tabletter.

Aktiv sygdom
Den primære behandling består af 5-ASA givet som stikpiller eller klysma og eventuelt kombineret med tabletbehandling. Behandlingen er veldokumenteret og bedre end lokalbehandling med binyrebarkhormon. Symptomfrihed opnås hos 1/3 efter to uger og 2/3 efter fire ugers behandling. Er der ikke effekt af behandlingen eller er der bivirkninger til 5-ASA kan i stedet behandles lokalt med binyrebarkhormon [25], [32].

Forebyggende behandling
Når sygdommen er bragt i ro kan tilbagefald forebygges ved behandling med 5-ASA, hvorfor vedvarende behandling ofte anbefales til personer med colitis ulcerosa. Efter et års behandling er sygdommen fortsat i ro hos 60-90%. I en mindre undersøgelse var 92% symptomfri efter et års forebyggende behandling mod kun 21% af personer der ikke havde modtaget behandling (placebo) [25], [32].

Let til moderat pancolitis
Ved pancolitis er højre side af tyktarmen involveret i sygdomsprocessen. Lokalbehandling er utilstrækkelig til at nå hele den sygdomsramte del af tyktarmen, hvorfor tabletbehandling er nødvendig.

Aktiv sygdom
En lang række undersøgelser har vurderet effekten af 5-ASA til behandling af aktiv colitis ulcerosa. 5-ASA er fundet bedre end placebo, og ca. 60% af patienterne opnår bedring af deres symptomer [25], [35], [36]. Der er ikke forskel på de forskellige 5-ASA præparater, men der er flere bivirkninger ved behandling med sulfasalazin [33].

Ved utilstrækkelig effekt af 5-ASA kan i stedet anvendes binyrebarkhormon. Der er foretaget to placebokontrollerede undersøgelser, og i begge var behandlingen bedre end placebo. Der er stigende effekt op til 60 mg prednisolon (binyrebarkhormon) om dagen. Behandlingen medfører symptomfrihed hos op til 73% af patienterne [25], [34].

Hos patienter med moderat til svær colitis ulcerosa og manglende effekt af 5-ASA og binyrebarkhormon kan biologisk behandling være virksom. Efter otte ugers behandling med infliximab opnår 69% symptomfrihed og ca. 1/3 opnår langvarigt ro i sygdommen [25], [35].

Forebyggende behandling
5-ASA kan anvendes til at forebygge fornyet opblussen hos personer med colitis ulcerosa uden sygdomsaktivitet. I en stor undersøgelse fra 2006 fandt man sulfasalazin lidt bedre end de andre 5-ASA præparater. Endvidere har en undersøgelse vist færre tilbagefald hos personer i forebyggende behandling med immunhæmmende medikamenter (azathioprin og 6-mercaptopurin). Man så tilbagefald hos 59% i placebobehandling modsat 36% i behandling med azathioprin. Effekten er størst ved længerevarende behandling, og der er konstateret et mindre behov for operation hos personer i behandling med azathioprin [25],[35].

Svær colitis ulcerosa
Svær colitis ulcerosa er en alvorlig tilstand med mange blodige diaréer, mavesmerter og almene sygdomstegn i form af feber, lav hæmoglobin, høj puls og forhøjede betændelsesmarkører i blodet. Sygdommen er potentielt livstruende og kan kompliceres af hul på tarmen, svær blødning eller blodforgiftning. Ubehandlet er dødeligheden 24%, hvilket kan reduceres til 7% ved behandling med binyrebarkhormon og til mindre end 1% ved samarbejde med kirurgiske eksperter. Flere end 8 diareer per døgn og udtalt stigning i CRP efter tre dages behandling er forbundet med en 85% risiko for operation under indlæggelsen [37].

I 1955 viste en undersøgelse, at dødeligheden blev reduceret betydeligt ved behandling med binyrebarkhormon [38]. Siden har binyrebarkhormon i høj dosering været en hjørnesten i behandlingen af svær colitis ulcerosa. Behandlingen gives under indlæggelse, hvor behandlingseffekt og tegn på komplikationer overvåges nøje. Oftest gives binyrebarkhormonet som en indsprøjtning i blodet, men der er ikke dokumentation, at dette er mere effektivt end tabletbehandling. Behandlingseffekten indsætter oftest inden for de første fem døgn.

Er der ikke effekt af behandlingen bør patienten som hovedregel opereres. Hos patienter der modsætter sig operation, eller hvor det kirurgiske indgreb er forbundet med stor risiko, kan behandling med ciclosporin eller biologisk behandling forsøges [25]. I en placebokontrolleret undersøgelse vurderede man effekten af ciclosporin hos patienter med svær colitis ulcerosa og manglende effekt af binyrebarkhormon. Ni ud af elleve patienter oplevede bedring under behandlingen modsat nul ud af ni, der modtog placebo behandling. I et andet studie sammenlignede man effekten af ciclosporin og binyrebarkhormon og fandt medikamenterne ligeværdige. Således er ciclosporin virksomt hos en række patienter, men helt op til 58% af disse patienter ender alligevel med på et senere tidspunkt at blive opereret. Da behandlingen kan medføre alvorlige komplikationer bør man derfor være forbeholden overfor anvendelsen [25], [35], [37].

Effekten af biologisk behandling ved svær colitis ulcerosa er endnu utilstrækkeligt belyst. Der er dokumentation for, at behandlingen er virksom ved moderat aktivitet. I et studie af patienter med svær colitis ulcerosa fandt man reduceret behov for operation hos patienter behandlet med infliximab sammenlignet med fortsat behandling med binyrebarkhormon. Der er behov for yderligere undersøgelser, og generelt bør der udvises stor forsigtighed i anvendelsen af medicinsk behandling til patienter der ikke har haft effekt af binyrebarkhormon [25], [37].

Kirurgisk behandling

Modsat Crohns sygdom kan colitis ulcerosa helbredes ved operation, idet sygdomsprocessen kun andrager tyktarmen. Selvom behandlingen primært er medicinsk ender en del patienter med at blive opereret. I en dansk undersøgelse fra 1994 var 23% opereret efter 10 år og 31% efter 20 år i forhold til diagnosetidspunktet [13]. Operation udføres oftest planlagt og sjældent akut.

Akut operation
årsager til akut operation er forværring af svær colitis ulcerosa under medicinsk behandling, udtalt blødning, hul på tarmen eller blodforgiftning. Ved en operation fjernes tyktarmen, og der anlægges en ileostomi. Endetarmen lader man sidde efter at have sammensyet toppen. Dette giver mulighed for efterfølgende at drøfte den endelige behandling. Der kan blive tale om en permanent stomi eller tilbagelægning af stomien og tildannelse af en ny endetarm ved en pouch-operation [25], [39]. ønsker patienten at leve med stomi udføres en operation efter få måneder. Endetarmen fjernes og der laves en permanent ileostomi. ønsker patienten en pouch-operation udføres tre operationer med få måneders mellemrum: Ved den første akutte operation fjernes tyktarmen, og der anlægges en midlertidig stomi. Ved anden operation fjernes endetarmen og der tildannelse af en kunstig endetarm af tyndtarmsslynger. Til sidst udføres en mindre operation, hvor den midlertidige stomi lægges tilbage. Den kirurgiske behandling udføres i flere seancer for at minimere risikoen for komplikationer.

Planlagt operation
Planlagt operation er langt hyppigere end akut operation og foretages pga. svigt af den medicinske behandling eller uacceptable bivirkninger til behandlingen. Sjældnere pga. celleforandringer eller kræft i tyktarmen [39].

Forud for operationen drøfter kirurgen og patienten, hvilket indgreb der skal foretages. Den kirurgiske standardbehandling er i dag en pouch-operation (ileo-J-pouch-anal anastomose). Alternativt til en pouch-operation kan tyktarm og endetarm fjernes med anlæggelse af en permanent ileostomi. Ved pouch-operationen fjernes tyktarmen inkl. endetarmen og der tildannes en kunstig endetarm af den nederste del af tyndtarmen. De nederste ca. 20 cm af tyndtarmen lægges i J-form, åbnes og syes sammen således, at den nederste del af tyndtarmen bliver dobbelt så bred som normalt. Herved er dannet en "pouch", der er det engelske ord for en pose eller sæk. Pouchen syes ned til lukkemusklen, og der anlægges en midlertidig stomi ovenfor. Den midlertidige stomi sikrer, at der ikke lækker afføring fra pouchen ind i bughulen. Efter nogle måneder lægges den midlertidige stomi tilbage. [40].

Efter tilbagelægning af den midlertidige stomi er der i begyndelsen mange diaréer i døgnet, men efter 3-6 måneder aftager afføringsfrekvensen til 5-7 gange i døgnet, heraf en natlig, hvilket for de fleste patienter er fuldt acceptabelt [16]. I en dansk undersøgelse fra 2008 undersøgte man patienttilfredsheden efter pouch-operation. Gennemsnitligt havde de adspurgte patienter haft pouchen i syv år (1-19 år), og 88% var tilfredse med resultatet. Gennemsnitligt havde patienterne syv afføringer per døgn (1-15), heraf en afføring om natten (0-8), og over halvdelen var helt kontinente for afføring døgnet rundt. De øvrige oplevede at der indimellem kunne sive lidt slim eller afføring fra endetarmen [41].

Det har i mange år været diskuteret hvilken aldersgrænse, der skal sættes for pouch-operation. Tidligere har man være restriktive mht. at tilbyde operationen til personer over 55 år af hensyn til den aldersbetingede svækkelse af lukkemusklen og dermed øget risiko for gener på lang sigt. I en undersøgelse hvori der indgik personer over 60 år, fandt man imidlertid et funktionelt resultat på højde med yngre personers. Valg af pouch-operation beror derfor på en individuel vurdering uafhængigt af personens alder [25].

Pouchitis
Pouchitis er en betændelsestilstand, der kan opstå i den kirurgisk anlagte pouch hos personer opereret for colitis ulcerosa. Cirka 50% udvikler pouchitis inden for 10 år. Symptomerne er tiltagende diaréer, blodig afføring og nogle gange feber, almen utilpashed og ledsmerter. Ved kikkertundersøgelse af pouchen er slimhinden hævet, rød og let blødende, og ligeledes ved mikroskopi ligner tilstanden colitis ulcerosa, men blot lokaliseret i den nederste del af tyndtarmen. årsagen er ukendt, men der er dokumentation for, at der sker ændringer i bakterifloraen i pouchen, således at bakterieantallet er højere end normalt for den nederste del af tyndtarmen. Pouchitis behandles med antibiotika (metronidazol eller ciprofloxacin). Alternativt kan anvendes 5-ASA eller binyrebarkhormon som stikpiller [16], [42]. Omtrent 5% udvikler kronisk poucitis og må have fjernet pouchen og anlagt permanent ileostomi [16].

Inden for de senere år er tilkommet en ny behandlingsmulighed med probiotika. Probiotika indeholder levende mikroorganismer, som ved indtagelse giver helbredsmæssige fordele. En række undersøgelser har vist en gavnlig effekt af probiotika ved såvel aktiv pouchitis som forebyggelse af pouchitis. Præparaterne er imidlertid endnu ikke kommercielt tilgængelige [25], [42].

Forløbsformer

Colitis ulcerosa er kronisk intermitterende hos ca. 90% Forløbet er karakteriseret ved symptomfrie perioder på måneder til år afbrudt af sygdomsaktivitet. Hvor hyppigt sygdommen forværres veksler fra person til person. Efter 10 års opfølgning vil 97% have haft mindst et tilfælde af aktivitet, og efter 18 år tilsvarende 99%. Ca. 10% har kronisk kontinuerlig sygdom, hvor der vedvarende er sygdomsaktivitet uden symptomfrie perioder [43].

I en dansk undersøgelse fra 1994 var 23% opereret efter 10 år og 31% efter 20 år i forhold til diagnosetidspunktet [13]. I en dansk undersøgelse fra 2006 blev 6% opereret inden for et år, hvilket var mindre end i perioden 1982-1987, hvor 9% blev opereret inden for det første år. Statistisk set er tallene imidlertid ikke sikkert forskellige [4]4.

Cancerforebyggelse

I ældre undersøgelser fandt man, at colitis ulcerosa var forbundet med en betydeligt øget risiko for kræft i tyktarm og endetarm. Fra de senere år foreligger imidlertid store danske undersøgelser, der ikke viser øget forekomst af kræft i tyktarmen, og der kan heller ikke påvises nogen overdødelighed blandt patienter med colitis ulcerosa. I undergrupper af patienter med colitis ulcerosa kan dog påvises en let øget risiko for celleforandringer og kræft. Det drejer sig om personer med tidlig debut (under 15 års alderen), patienter med udbredt sygdom (pancolitis) og patienter med samtidig betændelsesreaktion i galdevejene. Det har medført en række undersøgelser, hvor man har vurderet effekten af regelmæssig overvågning med kikkertundersøgelse. Man har ikke kunnet konstatere en forlængelse af overlevelsen hos patienter med udbredt colitis ulcerosa, og der er i dag ingen dokumentation for at udføre rutinemæssige overvågningsundersøgelser [25]. Imidlertid bør fornyet sygdomsaktivitet eller ændrede symptomer hos personer med langvarig sygdom føre til fornyet kikkertundersøgelse (koloskopi).

Graviditet

Colitis ulcerosa debuterer hyppigt hos unge mennesker i 20-30 års alderen, og der opstår ofte et behov for rådgivning omkring graviditet, fødsel og amning. At have colitis ulcerosa er ikke en hindring for at blive gravid. Dog er der øget risiko for nedsat fødselsvægt og for tidlig fødsel, hvis kvinden oplever sygdomsaktivitet i forbindelse med befrugtning og graviditet. Det anbefales, at graviditeten planlægges i en periode med lav sygdomsaktivitet og i samråd med den behandlende læge. Sygdomsforværring under graviditeten kan behandles med 5-ASA eller prednisolon (binyrebarkhormon), ligesom den forebyggende behandling med 5-ASA eller azathioprin kan fortsættes. Kvinder med colitis ulcerosa føder naturligt, men efter pouch-operation anbefales kejsersnit pga. risikoen for skade på lukkemusklen og deraf problemer med inkontinens [41]. Der er fundet lav udskillelse af 5-ASA, prednisolon (binyrebarkhormon) og azathioprin i modermælken, hvorfor amningen kan fortsætte under behandling med disse præparater [25].

Mænds fertilitet ved colitis ulcerosa er ikke tilstrækkelig belyst i videnskabelige undersøgelser. Med den nuværende viden er der ikke beviser for, at mænd med colitis ulcerosa har nedsat fertilitet sammenlignet med raske mænd. Derimod er det vist, at behandling med sulfasalazin ("5-ASA") nedsætter sædkvaliteten [25]. I to undersøgelser har man konstateret nedsat fertilitet hos kvinder efter pouch-operation, hvorfor der bør tilbydes kunstig befrugtning til disse kvinder, såfremt der ikke er opnået graviditet efter et år [25].

Ernæring og Colitis Ulcerosa

Personer med colitis ulcerosa anbefales samme varierede kost som raske personer. Undersøgelser har vist, at personer med inflammatorisk tarmsygdom har en øget risiko for udvikling af knogleskørhed (osteoporose). årsager hertil er nedsat optagelse af D-vitamin og kalk fra tarmen, en vedvarende betændelsesreaktion i kroppen og periodevis behandling med binyrebarkhormon [29]. Under behandling med binyrebarkhormon bør man samtidigt indtage et kalk og D-vitamin tilskud, og i samråd med den behandlende læge kan man drøfte hvornår undersøgelse for knogleskørhed er nødvendigt.

Patientforening

Colitis-Crohn Foreningen, www.ccf.dk

Referencer

1.Parc YR, Radice E, Dozois RR. Surgery for ulcerative colitis: historical perspective. A century of surgical innovations and refinements. Dis Colon Rectum. 1999 Mar;42(3):299-306.

2.Jess T, Riis L, Vind I et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis. 2007 Apr;13(4):481-9.

3.Jacobsen BA, Fallingborg J, Rasmussen HH et al. Increase in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in northern Denmark: a population-based study, 1978-2002. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006 Jun;18(6):601-6.

4.Vind I, Riis L, Jess T et al. Increasing incidences of inflammatory bowel disease and decreasing surgery rates in Copenhagen City and County, 2003-2005: a population-based study from the Danish Crohn colitis database. Am J Gastroenterol. 2006 Jun;101(6):1274-82.

5.Cho JH. Inflammatory bowel disease: genetic and epidemiologic considerations. World J Gastroenterol. 2008 Jan 21;14(3):338-47.

6.Riis L, Vind I, Vermeire S et al. The Prevalence of Genetic and Serologic Markers in an Unselected European Population-Based Cohort of IBD Patients. Inflamm Bowel Dis 2007; 13:24–32.

7.Danese S, Sans M, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors. Autoimmun Rev. 2004 Jul;3(5):394-400.

8.Packey CD, Sartor RB. Interplay of commensal and pathogenic bacteria, genetic mutations, and immunoregulatory defects in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. J Intern Med. 2008 Jun;263(6):597-606.

9.Yamamoto-Furusho JK. Genetic factors associated with the development of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2007 Nov 14;13(42):5594-7.

10.Halfvarson J, Jess T, Magnuson A et al. Environmental factors in inflammatory bowel disease: a co-twin control study of a Swedish-Danish twin population. Inflamm Bowel Dis. 2006 Oct;12(10):925-33.

11.Jonkers D, Stockbrügger R. Review article: Probiotics in gastrointestinal and liver diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Dec;26 Suppl 2:133-48.

12.Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 2006 Jun;55(6):749-53.

13.Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology. 1994 Jul;107(1):3-11.

14.Moum B, Ekbom A, Vatn MH et al. Clinical course during the 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large, prospective population-based study in southeastern Norway, 1990-93. Scand J Gastroenterol. 1997 Oct;32(10):1005-12.

15.Danese S, Semeraro S, Papa A et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2005 Dec 14;11(46):7227-36.

16.Hansen NE, Haunsø S, Schaffalitzky de Muckadell OB. Medicinsk Kompendium, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/S, 16. udgave, 2004.

17.Nikolaus S, Schreiber S. Diagnostics of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1670-89.

18.Rubin E, Farber J L. Pathology. Lippincott – Raven, third edition, 1999.

19.Konikoff MR, Denson LA. Role of fecal calprotectin as a biomarker of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2006 Jun;12(6):524-34.

20.McGovern D, Powrie F. The IL23 axis plays a key role in the pathogenesis of IBD. Gut. 2007 Oct;56(10):1333-6.

21.Maunoury V, Savoye G, Bourreille A et al. Value of wireless capsule endoscopy in patients with indeterminate colitis (inflammatory bowel disease type unclassified). Inflamm Bowel Dis. 2007 Feb;13(2):152-5.

22.Geboes K, De Hertogh G. Indeterminate colitis. Inflamm Bowel Dis. 2003 Sep;9(5):324-31.

23.Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys? Gut. 2006 Mar;55(3):426-31.

24.D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007 Feb;132(2):763-86.

25.Sundhedsstyrelsen, Referenceprogram for kroniske inflammatoriske tarmsygdomme, København: Sundhedsstyrelsen, 2007.

26.Nikolaus S, Fölscn U, Schreiber S. Immunopharmacology of 5-aminosalicylic acid and of glucocorticoids in the therapy of inflammatory bowel disease. Hepatogastroenterology. 2000 Jan-Feb;47(31):71-82.

27.Czock D, Keller F, Rasche FM et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet. 2005;44(1):61-98.

28.Sahasranaman S, Howard D, Roy S. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. Eur J Clin Pharmacol. 2008 May 28. [Epub ahead of print]

29.Van Assche G, D'Haens G, Noman M et al. Randomized, double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2003 Oct;125(4):1025-31.

30.Tracey D, Klareskog L, Sasso EH et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008 Feb;117(2):244-79.

31.Clark M, Colombel JF, Feagan BC et al. American gastroenterological association consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease, June 21-23, 2006. Gastroenterology. 2007 Jul;133(1):312-39.

32.Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA et al. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol. 2000 May;95(5):1263-76.

33.Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD000544.

34.Bebb JR, Scott BB. How effective are the usual treatments for ulcerative colitis? Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul 15;20(2):143-9.

35.Kozuch PL, Hanauer SB. Treatment of inflammatory bowel disease: a review of medical therapy. World J Gastroenterol. 2008 Jan 21;14(3):354-77.

36.Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD000544.

37.Jakobovits SL, Travis SP. Management of acute severe colitis. Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:131-44.

38.Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J. 1955 Oct 29;2(4947):1041-8.

39.Roses RE, Rombeau JL. Recent trends in the surgical management of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2008 Jan 21;14(3):408-12.

40.Stadil F, Lund B, Nordling J. Kirurgisk kompendium. Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/S, 3. udgave, 2003.

41.Walker LR, Bülow S. Proktokolektomi med ileoanal J-pouch. Postoperativ forløb og langsigtet funktion. Ugeskr Laeger. 2008 12;170(20):1721-5.

42.Klinge LG, Kjeldsen J. Probiotika - skal vi ændre behandlingsstrategi for pouchitis? Ugeskr Læger 2006;168(41):3516.

43.Hendriksen C, Kreiner S, Binder V. Long term prognosis in ulcerative colitis--based on results from a regional patient group from the county of Copenhagen. Gut. 1985 Feb;26(2):158-63.

Til toppen